Ông sinh ngày 20 tháng 2 năm 1950, tại xã Tam Hiệp, huyện Châu Thành, tỉnh Mỹ Tho (nay là tỉnh Tiền Giang).

Năm 1966, ông lên Sài Gòn làm thợ hàn và tham gia vào Đội võ trang tuyên truyền thuộc Khu Đoàn Sài Gòn Gia Định với bí danh Hai Nhựt.[4]

Ngày 17 tháng 4 năm 1968, ông được kết nạp vào Đảng Cộng sản Việt Nam, chính thức ngày 17 tháng 1 năm 1969.[5]

Từ năm 1968 đến tháng 4 năm 1975, ông là Phó Bí thư Đoàn ủy Liên phường, Ủy viên Ban Chấp hành Thành Đoàn Sài Gòn – Gia Định, Ủy viên Ban Thường vụ Đảng ủy Học sinh, Phó Văn phòng Thành Đoàn, Phó Ban thường trực Ban Thanh niên Công nhân Thành Đoàn, Ủy viên Ban cán sự quận Phú Tân Sơn[6].

Từ tháng 5 năm 1975 đến tháng 10 năm 1986 ông là Quận ủy viên quận Tân Bình kiêm Bí thư xã, Chủ tịch xã, Bí thư Quận Đoàn; Ủy viên Ban Thường vụ Thành Đoàn kiêm Trưởng ban Công nghiệp Thành Đoàn; Phó Bí thư Đảng ủy Cấp trên cơ sở kiêm Chỉ huy trưởng Lực lượng Thanh niên Xung phong Thành phố Hồ Chí Minh.

Tháng 10 năm 1986 ông là Ủy viên Ban Chấp hành Đảng bộ Thành phố Khóa IV, Phó Chủ nhiệm Ủy ban Kế hoạch Thành phố, Ủy viên Ban Chấp hành Liên đoàn Lao động Thành phố Hồ Chí Minh.

Tháng 1 năm 1990 đến tháng 12 năm 2000 ông là Ủy viên Ban Chấp hành Đảng bộ Thành phố Khóa V, Bí thư Quận ủy Quận 5, Đại biểu Hội đồng nhân dân Thành phố Khóa V, Ủy viên Ủy ban nhân dân Thành phố, Ủy viên Ban Thường vụ Ban Chấp hành Đảng bộ Thành phố Khóa VI, Phó Chủ tịch thường trực Ủy ban nhân dân Thành phố kiêm Trưởng ban Chỉ đạo Chương trình Xóa đói giảm nghèo của thành phố.

Ngày 18 tháng 5 năm 2001, ông được Hội đồng nhân dân Thành phố Hồ Chí Minh khóa 6 bầu làm Chủ tịch Ủy ban nhân dân thành phố Hồ Chí Minh trong kì họp bất thường với 78/85 đại biểu có mặt.[2] Trước đó, ông Võ Viết Thanh, Chủ tịch UBND TPHCM đã xin từ nhiệm và đã được Hội đồng nhân dân TPHCM chấp thuận.[2] Ngay sau khi đắc cử, ngoài hai Phó Chủ tịch cũ là Nguyễn Thiện Nhân và Vũ Hùng Việt, Lê Thanh Hải giới thiệu thêm ba đại biểu vào chức danh Phó Chủ tịch UBND TPHCM gồm Mai Quốc Bình, Huỳnh Thị Nhân (Giám đốc Sở Tài chính - Vật giá, và Nguyễn Thành Tài (Chánh văn phòng UBND TPHCM) và ba người này cũng được phê chuẩn.[2]

Từ ngày 18 tháng 5 năm 2001[7] đến ngày 12 tháng 7 năm 2006, ông giữ các chức vụ Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng, Ủy viên Ban Thường vụ Thành ủy, Phó Bí thư Thành ủy, Đại biểu Hội đồng nhân dân Thành phố Khóa VI, Chủ tịch Ủy ban nhân dân Thành phố Hồ Chí Minh.

Tháng 4 năm 2006, tại Đại hội Đảng Cộng sản Việt Nam toàn quốc lần thứ X, ông được bầu vào Bộ Chính trị Ban Chấp hành Trung ương Đảng.

Ngày 28 tháng 6 năm 2006, sau khi Bí thư Thành Ủy Thành phố Hồ Chí Minh Nguyễn Minh Triết được bầu làm Chủ tịch nước, Tổng Bí thư Nông Đức Mạnh ký Quyết định phân công ông Lê Thanh Hải, Ủy viên Bộ Chính trị, Phó Bí thư Thành ủy, Chủ tịch UBND TP.HCM giữ chức Bí thư Thành ủy nhiệm kỳ 2005 - 2010. Ông tái đắc cử chức vụ này nhiệm kỳ 2010-2015.[8] Ngoài ra, ông từng là Đại biểu Quốc hội Việt Nam khóa XIII, Đảng ủy viên Đảng ủy Quân khu 7, Bí thư Đảng ủy Bộ Tư lệnh TP. HCM.

Tháng 10 năm 2015, Đại hội đại biểu Đảng bộ Thành phố Hồ Chí Minh lần thứ 10 bầu khuyết chức vụ Bí thư Thành ủy. Ông được Bộ Chính trị phân công chỉ đạo Thành ủy.[9] Tại Đại hội XII Đảng Cộng sản Việt Nam ông không tái cử Ban Chấp hành Trung ương Đảng, vì vậy cũng kết thúc nhiệm kỳ tại Bộ Chính trị, thôi giữ chức Bí thư Thành uỷ Thành phố Hồ Chí Minh. Kế nhiệm ông trong chức vụ này là ông Đinh La Thăng (đã bị khai trừ Đảng)

Ông đã được tặng thưởng Huân chương Quyết thắng hạng Nhất, Huân chương Kháng chiến hạng Ba, Huân chương Lao động hạng Ba, Huy chương Vì thế hệ Trẻ, Huy chương Vì sự nghiệp Xây dựng tổ chức Công đoàn, Huy chương Vì sự nghiệp Lao động – Thương binh và Xã hội, Huy chương Vì sức khỏe nhân dân, Kỷ niệm chương Cựu chiến binh Việt Nam.